成汉灭亡后，其旧部起兵反晋，被桓温击败。桓温率军离蜀后，成汉旧部又反，攻入成都。347年，成汉故臣范长生之子范贲被拥立为帝，东晋振威护军萧敬文亦乘乱起兵攻陷涪城(今绵阳市)，占领巴西全郡，自称州牧。益州形势顿时陷于动荡之中。

　　349年，东晋益州刺史周抚率兵平定益州，桓温于351年派军协助平定萧敬文叛乱。365年周抚卒后不久，梁州刺史司马勋举兵反叛，自称益梁二州牧、成都王，引兵进围成都。桓温命朱序于次年击破司马勋围成都之军，擒获司马勋及其党羽，平定了这次叛乱。

　　373年冬，北方前秦苻坚出兵攻夺梁、益二州，东晋命毛虎生父子统兵攻蜀，不克。375年5月，蜀人张育、杨光起兵反秦，与巴僚共5万余人进克成都，求晋兵出援。不久，张、杨及晋援军皆败，益州复归前秦。385年，前秦益州刺史率部奔还陇西，成都守备空虚，东晋终得复取益州。